A béta-laktám antibiotikumokat – mint a legtöbb gyógyszert -…



A béta-laktám antibiotikumokat - mint a legtöbb gyógyszert - állatokon és egészséges embereken tesztelik és a javasolt dózisokat ennek megfelelően határozzák meg. Nem csoda, hogy a Clexanehoz hasonlóan itt is felmerül, hogy a sztandard dózisok kritikus állapotú betegekben nem megfelelőek.

A béta laktám antibiotikumok baktériumölő hatékonysága attól függ, az antibiotikum vérszintje, mennyi időt van a baktérium minimális inhibitoros koncentrációja felett (T>MIC). Innen jön az ötlet, hogy tradícionális intermittáló adagoláshoz képest hatékonyabb lehet ezen gyógyszerek folyamatos adagolása, ahogy azt az alábbi ábra szemlélteti:

További nehézségek is vannak. Az tradícionálisan elfogadott konzervatív cél, hogy az antibiotikum koncentráció az idő 50%-ban a MIC felett legyen elégséges “egészséges” betegeknek, de kritikus állapotú betegekben több minden különbözik:

  • a megnőtt megoszlási térfogat miatt alacsonyabb lesz a plazmakoncentráció
  • a javasolt dózisok nem veszik figyelembe a célszerv penetrációt (pl. tüdő, has stb…), mely még alacsonyabb, mint a plazmakoncentrációja
  • intenzív osztályon gyakran magasabb MIC-ű rezisztensebb kórokozókkal találkozunk
  • “egészséges” betegben elég lehet bakteriosztatikus hatás, de kritikus állapotú betegeknél fontos lehet a maximális, gyors baktericid hatás

Ezért az irodalomban a T50%>MIC, helyett T100%>MIC vagy akár T100%>4xMIC értékeket tartanak ideálisnak a maximális hatás érdekében.

Mondanom sem kell, hogy ezeket a PK\PD célokat kevés jó minőségű vizsgálat köti össze valódi betegközpontú végpontokkal és az ehhez szükséges magasabb dózisok toxicitását (illetve annak hiányát) sem több ezres betegszámon bizonyították.

De vissza a béta-laktámokra. A folyamatos infúzióval magasabb T>MIC lenne elérhető, kisebb toxikus csúcskoncentrációval. Sok apró vizsgálat után 2016-ban publikálták a BLISS vizsgálatot, ami az eddigi legjobb RCT vizsgálat a témában.

BLISS

Beválasztási kritériumok

  • Béta laktám      antiobiotikumot (Tazocin, Cefepim, Meropenem)
  • Súlyos szepszis
  • Centrális vénás kanül

Kizárták

  • vesepótló kezelés
  • májelégtelenség
  • több, mint24 órája kap már antiobiotikumot

(teljes lista a cikkben)

A vizsgálat a klinikusok számára nem volt vak (a pumpa látható volt), de vizsgálók számára – akik az elsődleges végpont megvalósulását eldöntötték – igen.

  • A betegek vagy tradicionálisan 30 percig kapták az antibiotikumot (ID) vagy folyamatos infúzióban 8 órán keresztül (FI)
  • A FI csoportban kaptak egy telítő dózist is, így ők az első nap egy dózissal többet kaptak.
  • Elsődleges végpont a „cure rate” volt, amit a fertőzés klinikai értelemben vett gyógyulásának lehetne fordítani. Ezt 14 nappal az antibiotikum megállítása után vizsgálták.
  • Power kalkuláció: 75% vs 45% cure rate – 120 beteg

Populáció

  • 140 beteg
  • Medián 7 nap terápia
  • 54 év
  • APACHE II 21
  • SOFA 8

Eredmények

Elsődleges végpont, fertőzés gyógyulása

  • 56% vs 34%, jobb a Folyamatos infúzió csoportban p 0.011
  • A különbség nagyobb volt, ha A. Baumannii vagy P. aeruginosa volt a mikrobiológiai mintában 52%-25% vs 44%-38%

PK/PD célok elérése

  • 50% T>MIC 1nap – nem sign.
  • 100% T>MIC 1nap – sign. P<0.001
  • 50% T>MIC 3nap – nem sign.
  • 100% T>MIC 3nap – sign. P<0.001

ICU túlélés, 14, 30 napos mortalitás – nem sign.

Fehérvérsejt szám normalizáció: 3 vs 8 nap p<0.001

Külön vélemény

Ezen pozitív vizsgálat mellett meg kell említenem a BLING vizsgálatot. Ebbe az Ausztrál vizsgálatba még több, 420 beteget vontak be – így ez az eddigi legnagyobb vizsgálat. Itt a folyamatos infúziós adagolás semmilyen végpontban nem volt előnyösebb az intermittáló adagolásánál.

Miért? Ebben a vizsgálatban a betegek 26%-a vesepótló kezelést kapott, amiről tudjuk, ezekben a betegekben kevésbé gyakori a szubterápiás antiobiotikum szint. (A BLISS-be ugye ez kizárási kritérium volt). A másik, hogy a terápiát is csak 3.2 napig kapták a betegek, ami lehet, hogy túl kevés volt, hogy különbséget tudjanak kimutatni.

Ha már itt vagyunk, megemlítem a legfrissebb meta-analízis eredményét is.

  • Szignifikánsan alacsonyabb kórházi mortalitás  (19.6% vs 26.3% p0.045)
  • És több klinikai gyógyulás, „cure rate” mely azonban NEM volt szignifikáns (55.4% vs 46.3% p0.021)

Az alábbi alcsoportokban tűnt még előnyösebbnek az intermittáló dozírozás:

  • Magasabb APACHE II pontszám, vesepótló kezelés hiánya

Összefoglalás

  • „A” szintű evidencia nincs a folyamatos béta laktámok rutinszerű adagolására. Egészséges „betegek” esetén valószínűleg nincs is különbség.
  • Úgy tűnik, hogy a BLISS szerint töltő dózist követően folyamatos infúzióban alkalmazva előnyösebb kritikus állapotú betegnél és biztonságos a megszokott adagoláshoz képest.
  • Különösen hatékony lehet, minél súlyosabb a betegség és minél több a rezisztens kórokozó. Lehet továbbá különbség egyes antibiotikumok között is.
  • Ideális a plazmakoncentráció monitorozása lenne.

Te váltanál az osztályon?

Referenciák

BLISS

http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00134-015-4188-0

BLING II

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26200166

Meta-analízis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26974879

BottomLine

http://www.thebottomline.org.uk/sum…

Meglehetősen szűkszavú, de bátor cikkben publikálták a frissen…



Meglehetősen szűkszavú, de bátor cikkben publikálták a frissen mért Lengyel adatokat.


A lengyel Intenzív Osztályok nemzetközi tekintetben kiugróan magas 42%-os ITO-s és 47%-os kórházi mortalitással “büszkélkedhetnek”. Az adat nem csak a régió vezető Svédország 6.7%-os adatok mellett sokkoló, de publikált listában második helyezett Olaszország 17.8%-a mellett is megdöbbentő eredmény.


Az ember már-már elgondolkodik, hogy valós-e az eredmény, különösen, hogy a szűkszavú cikk nem sok magyarázattal szolgál. Ezekből néhány:

- szerencsétlen élet-végi jogkörnyezet, palliatív emissziók hiánya

- rossz triage (ha jól értem ez alatt moribund betegek felvételére gondolnak)

- case-mix adatok hiánya


Mindenképp elgondolkoztató, hogy a Közép Európai régióból, így tudomásom szerint Magyarországról sincs hasonló adatunk. A fenti problémák itthon is jellemzőek, elképzelhető, hogy nálunk is ilyen rossz vagy rosszabb? (Szerintem mondjuk nem ennyire) Mindenesetre jó lenne tudni.

Ps. Ebben a 7 magyar ITOn végzett vizsgálatban a vesekárosodott betegek mortalitása 39.3% volt.
https://bmcnephrol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2369-12-43

És a lengyel cikk

https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-017-4804-2/fulltext.html

Pantoprazol vs Placebo a stressz ulcus megelőzésére91…



Pantoprazol vs Placebo a stressz ulcus megelőzésére


91 beteg

(APACHE II 21, 15-20% traumás vagy posztoperatív a többi kevert ITOs)


Gasztrointesztinális vérzés

4 (Pantoprazol) vs 3 (Placebo)

Clostridium difficile

1 vs 1

VAP

10 (Pantoprazol) vs 6 (Placebo)

A vizsgálat elemszámát nézve nyilván nem bizonyítja, hogy a stressz ulcus profilaxis teljesen felesleges, de jól mutatja, hogy egyáltalán nem egyértelmű, hogy szükséges.


Továbbra is várjuk a SUP-ICU-t. Már csak 933 beteg :)


http://insights.ovid.com/crossref?an=00003246-900000000-96608
http://www.sup-icu.com/