Trombolisis como opción en trombosis venosa profunda

Un problema de salud pública

La trombosis venosa profunda es un problema principal de salud pública. Entre un 2,5% y un 5% de la población se verá afectada en el transcurso de su vida.

Es un problema que tiene como complicaciones principales el embolismo pulmonar a corto plazo. A largo plazo los pacientes pueden presentar, hasta en 50% de los casos, síndrome postrombótico. Las úlceras venosas también constituyen una complicación crónica, presente en el 6% de los pacientes, con una prevalencia de 1:1000. Las complicaciones crónicas de la TVP implican el desarrollo de discapacidad significativa.

Tratamiento de la TVP

El tratamiento estándar de la TVP es la anticoagulación. Con ésta se busca reducir las complicaciones inmediatas. Hablamos aquí de prevenir el desarrollo de embolismo pulmonar.

Trombolisis en Trombosis Venosa Profunda

El planteamiento entonces, es intervenir para provocar la disolución del coágulo y reducir el riesgo de daño permanente en la estructura y función de la vena.

La trombolisis en trombosis venosa profunda puede reducir las complicaciones a largo plazo del síndrome postrombótico:

  • Dolor
  • Edema
  • Decoloración de la piel
  • Úlceras venosas

Trombolisis en TVP ¿A quién?

Es recomendable entonces definir el grupo objetivo. A quién va dirigida esta opción de tratamiento. En general las indicaciones, tomando en cuenta riesgo y beneficio son 3:

  • Evolución clínica desfavorable
  • Flegmasia
  • Gangrena

En estos 3 casos, que no son excluyentes, es conveniente pasar al tratamiento activo. Al mismo tiempo es necesario indagar sobre la extensión proximal de la trombosis venosa, la causa subyacente y la probable coexistencia de embolismo pulmonar. Hasta un 30% de los pacientes complicados tienen embolismo pulmonar concurrente.

El aumento del edema, la persistencia o aumento del dolor y los cambios de coloración de la extremidad son todos signos de evolución desfavorable.

En general, los estudios sobre trombolisis en trombosis venosa profunda se han dirigido a evaluar su incidencia sobre:

  • Embolismo pulmonar
  • Recurrencia de enfermedad tromboembólica venosa
  • Hemorragia mayor secundaria
  • Complicaciones postrombóticas
  • Estado de la permeabilidad y la función venosa luego de la trombolisis

En general, aunque la trombolisis en TVP en un meta-análisis Cochrane publicado a finales de 2016, se asoció a un aumento de la permeabilidad venosa, y a la reducción de la incidencia de síndrome postrombótico en un tercio, su efecto sobre la aparición de embolismo pulmonar no es claro. Este mismo meta-análisis afirma que la trombolisis sistémica y la dirigida por catéter tienen efectividad similar, tal como mencionamos en una entrada previa sobre trombolisis en embolismo pulmonar.

Los investigadores de Cochrane y otros recomiendan aplicar criterios estrictos de exclusión para reducir el riesgo de hemorragia. De hecho, la incidencia de hemorragia se ha reducido notablemente con la incorporación de criterios estrictos de uso de esta terapia.

Según este mismo meta-análisis, cuando se comparó el efecto de la trombolisis con la anticoagulación como única terapia, se demostró:

Efectos de trombolisis comparada con anticoagulación sola

Lisis completa del coágulo
Permeabilidad venosa a cualquier grado
Menos síndrome postrombótico
Más complicaciones hemorrágicas
No hubo efecto sobre la mortalidad
Ocurrencia de EP y recurrencia de TVP no concluyente

Opciones de trombolisis en trombosis venosa profunda proximal

Las opciones de lisis del trombo en el sistema venoso proximal son:

  • Trombolisis sistémica: aplicando el fármaco por una vena periférica o central, cercana o no al sitio de la oclusión, pero que tendrá efectos también sistémicos
  • Trombolisis regional: En este caso la aplicación es cercana al trombo, pero no dentro del mismo. Por lo general es en la extremidad afectada, mediante acceso a través de una vena distal a la oclusión
  • Trombolisis dirigida por catéter o catéter-dirigida: Mediante un catéter insertado en un vaso distal a la obstrucción, y con control radioscópico, se accede hasta el propio trombo, dentro del cual se instila el fármaco fibrinolítico.
  • Trombolisis fármaco-mecánica: Al igual que en la técnica anterior, se accede al trombo pero se combina la administración del fibrinolítico con la acción mecánica mediante succión o fragmentación del trombo.

El estudio CaVenT, con 209 pacientes, demostró una reducción significativa del síndrome postrombótico con la trombolisis catéter-dirigida o CDT, en comparación con la anticoagulación sola.

La trombolisis dirigida por catéter acelerada por ultrasonido o US-CDT es una modalidad de CDT en la cual una sonda de ultrasonido introducida a través del mismo catéter hasta el trombo, acelera la trombolisis. La sonda que emite ultrasonido a baja energía y alta frecuencia (2 MHz), expone los filamentos de fibrina y los receptores de plasminógeno, aumentando la eficacia del trombolítico.

Indicaciones de la trombolisis en trombosis venosa profunda

Tres de las principales asociaciones y colegios en el ámbito mundial, la American Heart Association , el American College of Chest Physicians y la Society of Vascular Surgery concuerdan en que las indicaciones para trombolisis en TVP son:

  • Flegmasia cerulea dolens
  • Trombosis aguda de vena cava inferior
  • Progresión proximal de la trombosis a pesar de la anticoagulación
  • La trombosis del filtro de vena cava inferior
  • La trombosis venosa profunda extensa sin mejoría de los síntomas

El resultado es tiempo-dependiente. Los mejores resultados se alcanzan en los primeros 10 a 14 días de la presencia de síntomas.

Criterios de exclusión para trombolisis en TVP

  • Cirugía reciente
  • Herida no cicatrizada
  • Úlcera péptica
  • Hipertensión arterial
  • Cirugía o trauma cefálico dentro de los 3 meses previos
  • Malignidad
  • Disfunción renal o hepática
  • Disfunción hemorrágica

Conclusiones

En casos de trombosis venosas profundas proximales que no responden a tratamiento médico habitual, la trombolisis puede plantearse como una alternativa terapéutica en etapas precoces, aún en casos de gangrena venosa o flegmasia cerulea dolens.

Siguiendo las guías NICE, considerar la trombosis catéter-dirigida para pacientes con trombosis venosa profunda ilio-femoral que tengan:

  • Síntomas de menos de 14 días de duración
  • Buen status funcional
  • Expectativa de vida de más de 1 año
  • Bajo riesgo de hemorragia

La entrada Trombolisis como opción en trombosis venosa profunda se publicó primero en MEDCRITURG.

Trombolisis en embolismo pulmonar (II)

El estudio PEITHO

El estudio PEITHO, con 1006 pacientes, comparó el uso de tenecteplase más heparina con la heparina sola en pacientes con embolismo pulmonar agudo y disfunción del ventrículo derecho. En pocas palabras, hablamos de trombolisis en pacientes con embolismo pulmonar de riesgo intermedio.

El PEITHO concluyó que hubo menos mortalidad por todas las causas y descompensación hemodinámica a 7 días entre los pacientes sometidos a fibrinolisis con tenecteplase. La diferencia respecto al grupo de heparina sola fue significativa. Sin embargo, como era de esperar, hubo más eventos hemorrágicos, incluyendo los cerebrales.

Un estudio reciente comparó el uso de heparina de bajo peso molecular con la administración de HBPM y tenecteplase en embolismo pulmonar de riesgo intermedio. Este estudio fue un paso más allá, evaluando la calidad de vida a los 3 meses.

Hubo menos resultados adversos, mejor capacidad funcional y mayor calidad de vida a 3 meses.

Complicaciones de la trombolisis

De manera persistente, la hemorragia intracraneal se presenta en 1,9 a 2,2% de los pacientes. La edad y las comorbilidades se asocian a un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas. En el PEITHO hubo accidentes cerebrovasculares hemorrágicos y hemorragias no intracraneales en 2% de los casos, en comparación con solo 0,2% en el grupo placebo.

La trombolisis a dosis reducida

¿Qué se puede hacer para paliar esta situación? La trombolisis a dosis completa tiene complicaciones hemorrágicas que pueden ser vitales o, como se dice, amenazantes para la vida. Eso hace que esta opción no goce de popularidad y sea ignorada, aún en estados de shock.

Por tanto se ha intentado establecer estrategias alternativas, sobre todo en pacientes que pudieran tener contraindicaciones relativas para la trombolisis, pero que claramente obtendrían beneficios de la misma.

Es recomendable considerar la mayoría de las contraindicaciones de la trombolisis como relativas en caso de embolismo pulmonar de alto riesgo vital.

considerar la mayoría de las contraindicaciones de la trombolisis como relativas en caso de embolismo pulmonar de alto riesgo vital.

Una de las estrategias es disminuir la dosis de trombolisis o también denominada trombolisis a dosis endovenosa reducida. A propósito de esta estrategia al menos dos estudios han utilizado rtPA a la mitad de dosis. Sharifi en el estudio MOPPET trial, sobre 121 pacientes con embolismo pulmonar “moderado”, o Wang et al en 118 pacientes con inestabilidad hemodinámica y embolismo pulmonar masivo, obtuvieron resultados similares en seguridad, abriendo la puerta a esta opción.

El embolismo pulmonar agudo de riesgo intermedio en pacientes normotensos con disfunción del ventrículo derecho es un dilema. Su mortalidad es del 3%, como ocurre en el infarto agudo de miocardio. En estos pacientes existe beneficio en reducir la carga sobre el ventrículo derecho y la presión en la arteria pulmonar. Volvemos a las conclusiones del estudio PEITHO.

Trombolisis dirigida por catéter

La trombolisis a baja dosis dirigida por catéter es una opción terapéutica en aquellos pacientes de alto riesgo, cuando hay contraindicaciones. Permite aumentar la seguridad manteniendo el beneficio de la terapia, al ser aplicada directamente en el sitio de la obstrucción. De esta manera se pretende evitar la acción sistémica del agente trombolítico, maximizando la acción sobre el trombo.

La trombolisis a baja dosis catéter-dirigida permite reducir la postcarga del VD y mejorar el tamaño y función del mismo, con menos riesgo.

Una variante utiliza la trombolisis a baja dosis catéter-dirigida asistida por ultrasonido. Se trata de un procedimiento cuyos bemoles principales, no obstante, son que requiere un laboratorio de hemodinamica, destreza y práctica del operador y una serie de etapas que no están al alcance de cualquier hospital. En resumen, luego del cateterismo de las arterias pulmonares, de medir la presión arteiral pulmonar y de realizar el angiograma pulmonar, una sonda de ultrasonido de alta frecuencia y bajo poder se inserta en el trombo. La emisión de ultrasonido “expone” las uniones de fibrina a la acción del trombolítico, mejorando la eficacia del mismo.

En caso de contraindicación

Las opciones siguientes no corresponden al objetivo de esta entrada, pero es necesario mencionarlas.

En caso de contraindicación absoluta de trombolisis las opciones de intervención son:

  • Fragmentación del trombo
  • Trombectomía rheolítica con catéter dinámico
  • Trombectomía por succión
  • Trombectomía rotacional

Sin contraindicación absoluta:

  • Trombolisis fármacomecánica
  • Trombolisis catéter-dirigida

La recuperación precoz del tamaño y del desempeño del ventrículo derecho con la trombolisis catéter-dirigida parece comparable a la alcanzada con la trombolisis sistémica.

Regímenes trombolíticos aprobados para embolismo pulmonar

Cabe destacar varias cosas en este punto:

  • Los regímenes acelerados son preferibles a las infusiones endovenosas prolongadas
  • Es necesario detener la perfusión de heparina durante la administración de estreptokinasa y urokinasa
  • La heparina puede mantenerse en el caso de rtPA
  • Cuando se usa HBPM o fondaparinux la administración deheparina no fraccionada debe comenzar 12 horas después de la últimas dosis de HBPM si ésta se administra cada 12 horas, o 24 horas si es HBPM de administración diaria o se ha usado fondaparinux.

La anticoagulación con heparina no fraccionada, aunque parezca paradójico, tiene ventajas, dado que permite, en caso de necesidad, su descontinuación inmediata y revertir el efecto de la misma si así lo amerita el caso.

El 90% de los pacientes parecen responder de manera favorable a la trombolisis. Esto se aprecia tanto por la mejoría clínica como ecocardiográfica, en las siguientes 36 horas.

El mayor beneficio de la trombolisis ocurre cuando se administra en las primeras 48 horas, pero ha demostrado utilidad en pacientes sintomáticos aún por 6 a 14 días.

Contraindicaciones de la trombolisis

Recomendaciones

A continuación las recomendaciones de la European Society of Cardiology basadas en la evidencia disponible:

El siguiente algoritmo es sencillo pero resume el modo de actuación a la luz de la evidencia disponible:

Conclusiones

La base para la selección de la terapia de reperfusión es la estratificación del riesgo, en función de la mortalidad.

La mayoría de las contraindicaciones deberán ser consideradas relativas en embolismo pulmonar de alto riesgo vital.

Hay indicación formal de reperfusión inmediata usando trombolisis sistémica en el grupo de pacientes con embolismo pulmonar de alto riesgo o masivo.

La entrada Trombolisis en embolismo pulmonar (II) se publicó primero en MEDCRITURG.

Fibrinolisis en enfermedad tromboembólica (I)

El embolismo pulmonar es la consecuencia más temida del tromboembolismo venoso. En la Unión Europea el número anual de muertes relacionadas con tromboembolismo venoso sobrepasa las 500.000. En Estados Unidos esta cifra ronda los 200.000.

Hasta un 30% de los pacientes que sufren embolismo pulmonar agudo pueden morir en el primer mes. El 30% de los que sobreviven pueden desarrollar síntomas discapacitantes o recurrencias amenazantes para la vida.

Del 1 al 9% de los pacientes con embolismo pulmonar desarrollarán a largo plazo hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC), que es una condición devastadora. La enfermedad tromboembólica supone una carga económica sustancial sobre el sistema de salud. El gasto de un paciente con hipertensión pulmonar crónica es 10 veces más alto que tratar el síndrome postrombótico.

Impacto creciente del embolismo pulmonar

El riesgo de trombosis venosa profunda se duplica con cada década después de los 40 años de edad. En los últimos 15 años varios estudios aleatorizados han contribuido a un mejor conocimiento del embolismo pulmonar agudo. Han permitido optimizar los algoritmos diagnósticos, así como las estrategias de reperfusión y la anticoagulación.

La incidencia del embolismo pulmonar va en aumento. Esto es debido al aumento de factores predisponentes, a las tendencias en el sobrediagnóstico, en especial del embolismo pulmonar subsegmentario, y también al uso de angio-TAC (angiografía tomográfica axial computada) de mayor sensibilidad.

 

Sin embargo, existe un descenso significativo en las tasas de fatalidad en la fase aguda del embolismo pulmonar, tal como lo muestra la siguiente gráfica:

Anual incidence

La base para la selección de la terapia de reperfusión es la estratificación del riesgo. La clasificación clínica del embolismo pulmonar agudo se basa en el riesgo estimado de muerte precoz.

Hay que puntualizar que la gran mayoría de los pacientes con embolismo pulmonar agudo se encuentran hemodinámicamente estables y no están en alto riesgo. Entonces el objetivo es determinar cuales de estos pacientes requieren:

  • Monitorización inicial
  • Hospitalización
  • Tratamiento ambulatorio

Los parámetros clínicos en escalas pueden seleccionar el tratamiento y el destino de los pacientes.

PESI sPESI

PESI2

Al efecto la escala PESI (Pulmonary embolism Severity Index), tanto en su versión original como en su versión simplificada, la sPESI, ofrece una aproximación práctica a la estratificación de riesgo de muerte y a la consiguiente decisión terapéutica.

La presencia de disfunción del ventrículo izquierdo es la principal determinante del curso clínico precoz y del riesgo de resultado adverso. El embolismo pulmonar masivo o de alto riesgo es aquel que comporta shock o hipotensión arterial persistente por falla ventricular derecha.

La reperfusión masiva está indicada, junto al soporte cardioventilatorio, para aliviar la sobrecarga del ventrículo derecho y romper la espiral de deterioro hemodinámico.

El ecocardiograma en EP

Solo como mención, y sin entrar en detalles, existen diversos índices que pueden obtenerse de las imágenes ecocardiográficas para establecer la disfunción del ventrículo derecho, tal como puede verse en la siguiente imagen. Estos índices, más o menos complejos, pueden obtenerse a la cabecera del enfermo durante el evento agudo, o aún en los días subsiguientes, por un no-cardiólogo convenientemente entrenado.

VDeco

El tratamiento trombolítico

El tratamiento trombolítico del embolismo pulmonar agudo restaura la perfusión pulmonar más rápidamente que la anticoagulación sola. La resolución de la obtrucción lleva a:

  • Reducción de la presión y la resistencia en la arteria pulmonar
  • Mejoría en la función del ventrículo derecho.

Esto está demostrado desde hace más de 25 años.

La tromboliss actúa a través de la disolución del coágulo por activación del plasminógeno, que se convierte en plasmina, la cual rompe las uniones entre las moléculas de fibrina.

Ya en 2004, un meta-análisis de 15 estudios publicado en Circulation, y que comprendió más de 2000 pacientes, demostró que la trombolisis lograba una reducción de la mortalidad general, y una reducción en el punto final combinado de muerte y escalado del tratamiento. Eso sí, con un aumento del riesgo de hemorragia mayor, de hemorragia fatal o intracraneal.

Un reporte epidemiológico más reciente mostró que la mortalidad intrahospitalaria por embolismo pulmonar fue significativamente más baja en pacientes inestables que recibieron terapia trombolítico, que en los que no la recibieron.

La evidencia disponible tiene, sin embargo, limitaciones, dada la gran heterogeneidad en el tamaño de los estudios, los criterios de severidad, las dosis, regímenes y modo de aplicación de la trombolisis.

No obstante, a la luz de la evidencia en favor de la trombolisis, la mayoría de las contraindicaciones de esta terapéutica, deberán ser consideradas relativas en el embolismo pulmonar de alto riesgo vital.

Existe un claro consenso entre sociedades y organizaciones científicas, tales como la ESC (2014), ACCP (2016), AHA (2011), NICE (2015):

La indicación de reperfusión inmediata usando trombolisis sistémica en el grupo de pacientes con embolismo pulmonar de alto riesgo o masivo, es decir, aquel que cursa con hipotensión arterial persistente o shock.

Al mismo tiempo, no existe una recomendación para su uso en embolismo pulmonar de riesgo intermedio o submasivo, a menos que se desarrolle descompensación hemodinámica.

En la siguiente parte abordaremos las indicaciones, contraindicaciones y otros aspectos de la trombolisis.

Continuará…